NOTCH4过表达见于肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌、黑色素瘤、结直肠癌(CRC)、口腔鳞状细胞癌(OSCC)、乳腺癌(BC)、胃痛、非小细胞肺癌(NSCLC)和急性髓系白血病(AML)。

在各种癌症亚型中，肺腺癌（LUAD）是近年来增长最快的一种。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已广泛用于治疗LUAD2，表现出高反应性，同时大大提高了患者的预期寿命。然而，患者对EGFR-TKI治疗的敏感性各不相同，大多数患者在经过一段时间的有效治疗后会对EGFR-TKI产生耐药性。

人们发现在第一代或第二代EGFR-TKIs产生耐药性后，奥西替尼可以有效治疗T790M突变的LUAD，但后续肿瘤同样也会对奥西替尼治疗产生耐药性，

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其相关的机制研究发表在nature communications上。

据报道，NOTCH2和NOTCH3的过度表达与NSCLC中癌症干细胞（CSC）的维持、患者生存和疾病发生有关。还发现了NOTCH4的高突变比例与NSCLC的更好预后有关。

于是研究使用3D生物打印辅助的方法建立了不同EGFR-TKI的耐药LUAD模型，，并进一步证明，这种NOTCH4突变可以通过细胞内NOTCH4（NICD4）和HES1依赖性机制使EGFR驱动的LUAD肿瘤对EGFR-TKIs敏感。

研究人员发现抑制NICD4/HES1通路，可以增强EGFR-TKIs在EGFR驱动LUAD肿瘤中的敏感性，并有可能克服LUAD患者对EGFR-TKI治疗的耐药性。

而靶向阻断NOTCH4-HES1的途径，包括使用DAPT和JI051等抑制剂，分别抑制NICD4的产生和HES1的功能。

与NICD4水平较高的患者相比，NICD4表达较低的PDX肿瘤对吉非替尼或奥希替尼更敏感。此外，EGFR驱动的LUAD患者肿瘤中的NICD4表达在对EGFR-TKIs治疗敏感的患者中显著低于耐药患者。进一步的研究数据表明，在EGFR驱动的LUAD肿瘤中，NICD4蛋白水平与EGFR-TKI敏感性呈负相关。

NOTCH4ΔL12_16突变导致的p-STAT3的降低有助于降低HES1表达和逆转EGFR-TKI耐药。研究结果表明，靶向NOTCH4-HES1通路中的p-STAT3可能是克服肺腺癌EGFR-TKI耐药的潜在方法。

研究人员使用抑制剂和siRNA来抑制EGFR-TKI耐药的LUAD细胞中的NOTCH4-HES1通路，并且评估了通路抑制对EGFR-TKIs耐药的影响。他们发现，siRNA抑制NOTCH4-HES1通路能够协同增强吉非替尼的抑制作用，并且在EGFR驱动的LUAD肿瘤中，siRNA处理能够增强奥希替尼的表达。

siNOTCH4抑制NICD4表达的示意图

总体而言，这些发现支持以下观点：

NICD4的减少抑制了HES1信号传导，并通过为p-STAT3与HES1启动子结合创造机会并抑制其在LUAD中的转录，从而增加EGFR-TKI的敏感性。

使用DAPT和JI051等抑制剂，分别抑制NICD4的产生和HES1的功能，可以靶向阻断NOTCH4-HES1通路来逆转LUAD中EGFR-TKI的耐药性。